乳腺癌转移

乳腺癌的转移与扩散
　　与少数几种类别肿瘤，例如甲状腺癌相似，乳腺癌的自然病程通常很长，乳腺癌细胞的倍增时间平均为90天，从第一个细胞恶变开始计算，经过30多次倍增，瘤体才能达到直径为lcm的球体，这需时7～8年之久。乳腺癌的病因尚未完全明了，降低死亡率的最好方法是早期发现，早期治疗。在肿瘤发生转移前，单用手术和放疗可以治愈绝大多数病例。一旦发生转移，积极治疗也仅能治愈小部分病人，因此了解乳腺癌的自然规律。有助于选择治疗乳腺癌的最好方案。
　　乳腺癌的扩展可直接向周围，可经淋巴道和血流。淋巴结按理应是防止癌细胞从原发肿瘤外逸的第一道屏障，癌细胞若能通过淋巴结屏障通常便累犯锁骨上淋巴结，进而侵入静脉入血。肿瘤除转移腋下淋巴结之外，还可累及胸骨旁淋巴结，多为第二和三、四肋间者，肿瘤位于乳房内半部和乳晕区时更易如此，从这里癌进而累犯纵隔淋巴结。乳腺癌细胞也可直接侵入血管引起远处转移。肋间旁支可通过胸廓内静脉进入同侧无名静脉后进入肺循环。乳腺深部组织、胸肌和胸壁的静脉汇入腋静脉，进入锁骨下静脉和无名静脉，是肺转移的重要途径，肋间静脉流向奇静脉和半奇静脉，最后经上腔静脉入肺，奇静脉系统可通过椎间静脉、椎外静脉丛后组与椎内静脉相连，椎静脉系与腔静脉的血流在腹内压改变时可互相流动，因此，有些患者在未出现腔静脉系(如肺)转移前，先出现颅骨、脊柱、盆骨等转移。
　　长期以来，人们便发现乳腺癌在就诊时便可已有远处转移，尽管临床上尚无法诊出，这构成了施行保守化疗的理论基础。今日已能根据肿瘤的大小、受累淋巴结的数目以及其他多种生物特征初步估计出远处微小转移灶存在的危险程度。
乳腺癌转移机制研究现状与进展
　　淋巴道与血道转移是导致乳腺癌治疗失败的主要原因，虽然近半个世纪以来乳腺癌的综合治疗取得了重要进展，使患者5年和10年生存率分别提高到70％和50％，但仍有30％以上的患者死于复发和转移。近年来随着分子生物学，细胞生物学的快速发展，新的技术手段，如PCR、基因差异显示技术、转基因与基因敲除技术、细胞与分子遗传学技术、蛋白组学技术以及生物芯片技术等广泛应用于肿瘤转移的研究。使人们对肿瘤转移的分子机制有了更加深入的了解。现以得知，乳腺癌的转移是一个多基因参与通过多步骤完成的复杂过程，涉及肿瘤细胞自身生长优势的获得，细胞间黏附能力的降低，癌细胞对细胞外间质和基底膜的降解与破坏，细胞骨架重构引起细胞运动与迁移，细胞因子诱导的癌细胞器官特异性定向归巢，以及肿瘤血管和淋巴管生成，癌细胞逃逸凋亡和免疫杀伤等诸多因素，而且这些因素是互相关联和相互影响的。
一、生长因子及其受体和细胞周期调控因子在乳腺癌转移中的作用。
　　乳腺原发癌中只有不足1%癌细胞具有最终形成转移灶的能力，只有获得明显生长优势的癌细胞才能完成浸润转移过程，Her-2/neu扩增是影响乳腺癌生长与转移的最重要的基因之一。在大约30％的乳腺癌中可出现Her-2基因过表达，且常导致转移。 现已证实Her-2具有转移启动子的作用，它通过激活PI3K/Akt生存通路使癌细胞增殖活性增高，凋亡受到抑制，从而获得较强的生长优势。在乳腺癌的转移灶中Her-2基因和蛋白表达水平明显高于原发灶，而且在浸润性癌细胞的伪足中也发现高表达的Her-2蛋白，表明该基因与癌转移密切相关。此外，Her-2与其他酪氨酸激酶受体家族中的其他成员一样，不仅对细胞的生长分化进行调控，而且影响细胞的运动和黏附能力，从多方面参与乳腺癌的转移过程。该基因的过度表达可促进金属基质蛋白酶（MMPs）的分泌，降解细胞外基质和基底膜，增强癌细胞的浸润能力，它与整合素α6β4相互作用可使细胞内肌动蛋白重组，促进癌细胞运动，并上调癌细胞的VEGF表达，增强癌细胞与内皮细胞黏附，从而诱导血管生成和血管植入，促进乳腺癌的转移。细胞周期蛋白家族的某些成员如cyclin D1、cyclin E及其下游的CDKs和E2F等也可通过促使癌细胞进入细胞周期，使乳腺癌获得生长优势，有助于癌转移。
二、细胞黏附分子在乳腺癌转移过程中的作用。
　　在肿瘤浸润转移过程中存在多种细胞黏附分子异常表达，其中以钙粘素（cadherin，cad）、连环素（catenin，cat）和CD44最为重要。正常成人乳腺组织可表达上皮型粘合素（E-cad）和胎盘型粘合素（P-cad），E-cad主要表达于腺上皮，P-cad多表达于肌上皮，两者均介导乳腺上皮的同质性黏，即上皮细胞彼此间保持密切接触以维持组织结构的完整性，良性乳腺肿瘤呈膨胀性生长，而不发生浸润与粘合素的正常表达有关。已发现在转移性乳腺癌中两种粘合素的表达均下调，P-cad下调更为显著。由于细胞间黏附作用下降，使癌细胞脱离原发灶，在间质发生浸润，促进了转移的形成，特别是肌上皮细胞P-cad的显著降低，更有利于癌变的腺上皮的浸润。此外，粘合素分布状态的改变也与乳腺癌的转移有关，在具有高血道转移能力的浸润性微小乳头状癌中，粘合素主要分布于癌细胞的彼此连接面，使浸润在细胞外间质和血管内的癌细胞形成黏附在一起的团块，而团块外周面的则缺乏E-cad表达，从而导致了肿瘤细胞以集团的方式发生浸润和转移，因此便于逃逸NK细胞的杀伤，有利于转移瘤的形成。
　　β-连接素具有双重功能，在细胞膜表达时，它是E-cad/cat复合体重要组成部分，协助E-cad发挥同质性黏附功能抑制肿瘤转移；在胞浆和核表达时，则发挥WNT信号传导通路下游元件的功能，参与默写某些基因的转录，促进细胞增殖。有研究表明，乳腺癌转移灶中，癌细胞膜型β-cat表达降低或丧失，且与E-cad的变化趋势一致，提示β-cat在乳腺癌转移中有重要作用。
　　CD44是一种分布于细胞表面的跨膜糖蛋白，能与细胞外基质中的纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、I型胶原和细胞骨架蛋白结合，即异质性黏附，参与癌细胞伪足形成，促进癌细胞迁移。其变异体CD44v6在高度侵袭性和淋巴结转移性乳腺癌细胞中呈高表达，因而属于促进乳腺癌转移的黏附分子。